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973次MBL的結(jié)構(gòu)與功能
人類MBL基因定位于第10號染色體上,有兩個基因,其中MBL1是偽基因,只有MBL2(下述MBL即指MBL2)能夠編碼蛋白質(zhì)。MBL功能依賴于蛋白質(zhì)多聚化程度和血漿水平,結(jié)構(gòu)基因變異可能會產(chǎn)生不能多聚化的產(chǎn)物,從而不能激活補(bǔ)體,編碼區(qū)上游的變異會影響MBL血清濃度。慢性病毒性肝炎也與MBL缺乏有關(guān)。在動物模型中觀察到MBL識別并殺死某些惡性細(xì)胞。MBL通過3個方面發(fā)揮抗病原微生物作用:對病原微生物的調(diào)理作用;活化MBL途徑;結(jié)合、中和某些病原體。
MBL在艾滋病中的作用
1.作用基礎(chǔ)
MBL能與HIVgpl20蛋白上高表達(dá)的甘露糖基結(jié)合,并使其唾液酸酸化,調(diào)節(jié)二者結(jié)合,葡萄糖基化酶抑制劑和神經(jīng)氨酸酶可促進(jìn)MBL與gpl20的結(jié)合。HIV gp120上高表達(dá)的甘露糖基是MBL與HIV作用的關(guān)鍵。Haurum等研究顯示MBL可與gp120的重組體結(jié)合。Saifuddin等把MBL固化在微孔滴定板上俘獲HIV病毒,顯示實(shí)驗(yàn)細(xì)胞系產(chǎn)生的HIV病毒株和所有原始分離HIV病毒株都能與MBL緊密結(jié)合,用MBL在微孔板上涂層可以多俘獲5%~10%的HIV,而等量的HIV特異性單克隆抗體多俘獲的量通常不超過0.5%。
2.作用環(huán)節(jié)
目前認(rèn)為MBL與HIV作用的機(jī)制可能涉及4個方面:補(bǔ)體活化、調(diào)理作用、中和作用和封閉DC-SIGN。
補(bǔ)體活化:MBL是補(bǔ)體活化的MBL途徑的始動因子。但關(guān)于HIV或感染HIV的細(xì)胞活化MBL途徑的研究不多。當(dāng)不含MBL的血清和含有MBL的血清加入滴定巢時(shí),后者會出現(xiàn)顯示MBL途徑活化的C3和C4補(bǔ)體成分的沉積。這個實(shí)驗(yàn)說明MBL可以活化補(bǔ)體活化的MBL途徑。gp120上這種增加了的高表達(dá)的糖基可能增加MBL結(jié)合gp120和活化補(bǔ)體的能力。更有研究得出相反的結(jié)論,如Saarloos等則發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞上表達(dá)的HIVgp120表面膜蛋白并不能有效結(jié)合MBL,而且細(xì)胞上與gp120結(jié)合的MBL也不能有效活化凝集素途徑。
調(diào)理作用:Ying等用單核細(xì)胞攝取HIV來評價(jià)MBL的調(diào)理作用。實(shí)驗(yàn)顯示,用MBL孵化的HIV野生株可以使單核細(xì)胞攝取的HIV增加6倍。表明在體內(nèi)MBL可以通過結(jié)合病毒和調(diào)理組織巨噬細(xì)胞來影響血液中HIV的清除。
中和作用:Ezekowitz等首先用MBL培養(yǎng)H9T細(xì)胞系產(chǎn)生100個感染單位HIVⅢB,然后用HIVⅢB感染T細(xì)胞的H9細(xì)胞系,MBL在1 μg/ml、30 μg/ml、50 μg/ml濃度時(shí)中和HIV病毒株的百分比分別為25%、75%和*。與用另一個HIV細(xì)胞系衍生病毒株HIVMN觀察到的結(jié)果相似,這些實(shí)驗(yàn)部分揭示了MBL對HIV的中和作用。
MBL與艾滋病的相關(guān)性研究
關(guān)于MBL與艾滋病的相關(guān)性研究,主要集中在兩方面:艾滋病對MBL水平的影響;MBL水平與艾滋病的進(jìn)程的相關(guān)性。對于艾滋病中的MBL變化,Garred等報(bào)道低水平MBL的病人(包括由于MBL基因突變引起的MBL表達(dá)減少)對HIV的易感性增加。但Pastinen等卻發(fā)現(xiàn)高水平的MBL與HIV的感染明顯相關(guān),而Malik等研究發(fā)現(xiàn),HIV的感染與MBL無關(guān),他們研究哥倫比亞人群發(fā)現(xiàn),MBL基因型的B、C和D與血漿MBL的濃度相關(guān),但與HIV-1的易感性不存在相關(guān)性,因而不支持MBL水平是HIV-1感染的風(fēng)險(xiǎn)因子的觀點(diǎn)。
MBL水平對艾滋病病程的影響,各家報(bào)道也出入很大。McBbride等認(rèn)為MBL對艾滋病的進(jìn)程無影響;Hundt和Mass等認(rèn)為高水平的MBL對艾滋病病程的影響是陰性的(低水平的MBL對艾滋病病程是有利的);Boniotto和Garred等則發(fā)現(xiàn)高水平的MBL對于艾滋病病程是有有利影響的。
同時(shí),由于MBL是一種急性期反應(yīng)蛋白,就艾滋病的發(fā)病過程而言,不同病期的表現(xiàn)也會不一致,Nielsen等進(jìn)行的縱向調(diào)查發(fā)現(xiàn)MBL的水平與艾滋病的病程無明顯相關(guān)性。Heggelund等發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期艾滋病MBL水平是升高的,這可能與HIV感染本身相關(guān),也可能與機(jī)會性感染有關(guān)。
國內(nèi)研究現(xiàn)狀與展望
目前,國內(nèi)在MBL的種族特點(diǎn)、單抗制備、檢測試劑開發(fā)、基因變異位點(diǎn)的監(jiān)測、不同疾病中的水平檢測等方面開展了一些研究,但在MBL與艾滋病關(guān)系方面的研究尚未見報(bào)道。作為先天性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵成分,MBL在一線免疫防御中發(fā)揮重要作用。在免疫系統(tǒng)尚未成熟或存在原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷,或使用免疫抑制劑的人群,這些人群患感染性疾病和自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高,預(yù)后更差。這些患者應(yīng)常檢測MBL狀態(tài),早期發(fā)現(xiàn)有患病及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的個體,應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案。MBL還可以與藥物結(jié)合,使治療更加合理化。綜上所述,隨著對MBL基因,蛋白和臨床研究的日益完善,先天性免疫系統(tǒng)的重要成分MBL,有望在個體化醫(yī)療中應(yīng)用。
為開展MBL與艾滋病的相關(guān)研究,我認(rèn)為:①盡快建立國內(nèi)艾滋病病人MBL的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫,如血清水平、基因特點(diǎn);②研究MBL在艾滋病不同階段的變化,進(jìn)而闡明其在艾滋病中的作用及機(jī)理;③尋找可能的作用環(huán)節(jié),為下一步艾滋病治療藥物的開發(fā)打下基礎(chǔ)。
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